圣路易斯華盛頓大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，需要識(shí)別MHCII類(lèi)抗原才激活的CD4+T細(xì)胞，也就是輔助性T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，對(duì)CD8+效應(yīng)T細(xì)胞的抗癌起著重要作用，兩種T細(xì)胞必須協(xié)同作戰(zhàn)，才能激活足夠強(qiáng)大的抗癌免疫殺傷[1]！
很長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)，科學(xué)家們對(duì)免疫治療和治療中免疫細(xì)胞的關(guān)注，都集中在了身處最前線(xiàn)的效應(yīng)T細(xì)胞身上，畢竟它們是識(shí)別和殺傷癌細(xì)胞的主力嘛，而輔助T細(xì)胞的作用卻不夠明確，有人認(rèn)為它們可有可無(wú)，甚至?xí)?/span>“拖后腿”。
這一方面是因?yàn)樾?yīng)T細(xì)胞可以直接殺傷癌細(xì)胞，另一方面則是因?yàn)榘?/span>細(xì)胞新抗原的特殊性。大多數(shù)能夠激活抗腫瘤免疫的癌細(xì)胞新抗原，從種類(lèi)上來(lái)說(shuō)屬于主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類(lèi)限定分子[2]，它們只能被效應(yīng)T細(xì)胞識(shí)別。
而能被輔助性T細(xì)胞識(shí)別的MHCII類(lèi)限定分子，在已知的新抗原中寥寥無(wú)幾，因此對(duì)輔助性T細(xì)胞的研究，也往往只是從過(guò)往已知的對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的分化和增殖入手。它親自下場(chǎng)識(shí)別MHCII類(lèi)新抗原，并不被認(rèn)為是免疫治療起效的必要條件。
當(dāng)然，識(shí)別抗原還少不了抗原提呈細(xì)胞（ADC）的參與
（圖片來(lái)源：波士頓大學(xué)）
但單靠效應(yīng)T細(xì)胞激活的免疫應(yīng)答，往往不足以消滅腫瘤，不然免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法平均的客觀緩解率，就不會(huì)是30%[3]了。影響療效的原因有很多，但歸根結(jié)底都和免疫細(xì)胞有關(guān)，科研的焦點(diǎn)，就自然轉(zhuǎn)移到了曾經(jīng)的“配角”身上。
2014年，《科學(xué)》上首次發(fā)表了利用靶向特定突變的CD4+T細(xì)胞療法，治療晚期癌癥的報(bào)告[4]，證實(shí)了輔助性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的存在。此后在2015和2017年，兩例采用腫瘤疫苗，激活輔助性T細(xì)胞抗癌的案例先后登上《自然》[5-6]。
然而此前也提到過(guò)，MHCII類(lèi)新抗原在癌細(xì)胞表面表達(dá)水平一般很低，和使用疫苗時(shí)的抗原數(shù)量根本沒(méi)得比，人體正常也不會(huì)有過(guò)繼性細(xì)胞療法那么多的輔助性T細(xì)胞。
那么在應(yīng)對(duì)“正?！钡陌┘?xì)胞，進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療時(shí)，輔助性T細(xì)胞識(shí)別MHCII類(lèi)新抗原，激活的免疫效應(yīng)，作用到底有多大呢？
別看效應(yīng)T細(xì)胞把癌細(xì)胞圍住了，但有可能只是圍而不攻
（圖片來(lái)源：NIH）
這就是本次研究的團(tuán)隊(duì)想要解開(kāi)的謎題。首先，為了盡量排除已知抗原激活免疫應(yīng)答的影響，研究團(tuán)隊(duì)特地選擇了免疫原性很低，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療基本無(wú)效的一個(gè)惡性肉瘤細(xì)胞系，給這些癌細(xì)胞插上MHCI類(lèi)和II類(lèi)新抗原來(lái)展開(kāi)實(shí)驗(yàn)。
由于已被確認(rèn)的MHCII類(lèi)限定分子新抗原很少，研究團(tuán)隊(duì)借助算法模擬預(yù)測(cè)的方式，才找到一種僅可以被輔助性T細(xì)胞識(shí)別的MHCII類(lèi)新抗原，命名為mITGB1，對(duì)應(yīng)的還有僅可以被效應(yīng)T細(xì)胞識(shí)別的MHCI類(lèi)新抗原（mLAMA4）。
把新抗原表達(dá)不同的肉瘤細(xì)胞，注射到小鼠體內(nèi)時(shí)，單獨(dú)表達(dá)mITGB1或者mLAMA4的癌細(xì)胞，并不能誘導(dǎo)抗癌免疫應(yīng)答，腫瘤該怎么長(zhǎng)怎么長(zhǎng)；但兩種新抗原同時(shí)表達(dá)時(shí)，腫瘤的生長(zhǎng)速度卻變慢了，明顯是受到了免疫應(yīng)答的殺傷！
使用PD-1抑制劑+CTLA-4單抗聯(lián)合治療時(shí)，腫瘤更是完全消失了。如果把mITGB1和mLAMA4，換成兩種只能被效應(yīng)T細(xì)胞識(shí)別的MHCI類(lèi)新抗原，免疫治療的療效就基本消失了。這說(shuō)明激活免疫重要的是抗原類(lèi)型，而不是抗原量。
只有第三組：同時(shí)表達(dá)兩種新抗原的腫瘤，能夠被聯(lián)合免疫治療干掉，說(shuō)明免疫應(yīng)答的激活，兩類(lèi)新抗原缺一不可
只表達(dá)mITGB1或者mLAMA4的腫瘤，治療后都不會(huì)消失，也就是說(shuō)在研究團(tuán)隊(duì)營(yíng)造的戰(zhàn)場(chǎng)中，不管是效應(yīng)T細(xì)胞還是輔助T細(xì)胞，識(shí)別抗原后，都不足以單獨(dú)激活足夠的抗腫瘤免疫。它們必須得同時(shí)找到相應(yīng)的目標(biāo)，然后協(xié)同作戰(zhàn)才行。
T細(xì)胞亞群測(cè)定顯示，浸潤(rùn)腫瘤的輔助性T細(xì)胞，亞型上74%是1型，和此前的研究相符。輔助性T細(xì)胞不僅可以使浸潤(rùn)腫瘤的效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)目增加，還能幫助它們?cè)鰪?qiáng)殺傷力，數(shù)量質(zhì)量?jī)煞矫娑加刑岣摺?/span>
等等，這聽(tīng)著好像是輔助性T細(xì)胞的正常職責(zé)吧？一定要腫瘤表面有MHCII類(lèi)新抗原，把輔助性T細(xì)胞從后方拉到前線(xiàn)，才能激活清除腫瘤的強(qiáng)力應(yīng)答嗎？
為了搞清這一點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠腹部的左右兩側(cè)分別植入了腫瘤，左側(cè)的癌細(xì)胞同時(shí)表達(dá)兩種新抗原，右側(cè)的只表達(dá)mLAMA4，這就意味著輔助性T細(xì)胞只會(huì)在左側(cè)腫瘤中識(shí)別抗原并發(fā)揮作用，右側(cè)戰(zhàn)場(chǎng)就是效應(yīng)T細(xì)胞獨(dú)挑大梁了。
在同一只小鼠身上做兩個(gè)腫瘤的試驗(yàn)，說(shuō)服力就強(qiáng)了
事實(shí)證明，沒(méi)有指揮官的部隊(duì)打不了勝仗：小鼠左腹，同時(shí)表達(dá)兩種新抗原的腫瘤，直接在注射免疫檢查點(diǎn)抑制劑后被消滅了，而右腹只表達(dá)mLAMA4的腫瘤，接受同樣的治療，卻僅僅是生長(zhǎng)速度被拖慢了一點(diǎn)。差距真的有，不服不行。
實(shí)驗(yàn)還顯示，輔助性T細(xì)胞還對(duì)維持小鼠的免疫記憶有著重要作用，不過(guò)它也不能當(dāng)光桿司令。如果把這次實(shí)驗(yàn)中的輔助性T細(xì)胞單獨(dú)注射到腫瘤部位，也就是采用與2014年《科學(xué)》上論文相似的過(guò)繼性細(xì)胞療法，一樣控制不了腫瘤。
這一系列精彩的過(guò)程，倒不是只有輔助性T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞兩位演員。實(shí)驗(yàn)中有一類(lèi)巨噬細(xì)胞（iNOS+）的數(shù)量也暴增了83倍，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，巨噬細(xì)胞可能是被輔助性T細(xì)胞分泌的干擾素-γ招募，增援了T細(xì)胞的作戰(zhàn)。
作戰(zhàn)地圖上的“藍(lán)方”是T細(xì)胞，面對(duì)“紅方”癌細(xì)胞，“藍(lán)方”還有紫色、黃色和綠色的不同免疫細(xì)胞當(dāng)幫手
（圖片來(lái)源：圣路易斯華盛頓大學(xué)）
從坐鎮(zhèn)帥位到帶頭沖鋒，這研究也算顛覆了過(guò)往對(duì)輔助性T細(xì)胞的認(rèn)知。正如論文的通訊作者，圣路易斯華盛頓大學(xué)教授RobertSchreiber所說(shuō)：“與效應(yīng)T細(xì)胞相比，輔助性T細(xì)胞在免疫治療上的研究和應(yīng)用，落后得太多了。”
“免疫檢查點(diǎn)抑制劑和腫瘤疫苗同時(shí)使用，是有不少先例的，但我們用激活輔助性T細(xì)胞的抗原當(dāng)疫苗，效果要比此前的都好。我們希望它能把免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的客觀緩解率，從20%（單獨(dú)使用）提升到70%。”[7]
輔助性T細(xì)胞出手，讓效應(yīng)T細(xì)胞的殺傷力更上一層樓，如果真能轉(zhuǎn)化到臨床，絕對(duì)讓人期待啊。
參考資料：
1.Alspach E, Lussier D M, Miceli A P, etal. MHC-II neoantigens shape tumour immunity and response to immunotherapy[J].Nature, 2019.
2.Gubin M M, Zhang X, Schuster H, et al.Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutantantigens[J]. Nature, 2014, 515(7528): 577.
3.Haslam A, Prasad V. Estimation of thepercentage of US patients with cancer who are eligible for and respond tocheckpoint inhibitor immunotherapy drugs[J]. JAMA Network Open, 2019, 2(5):e192535-e192535.
4.Tran E, Turcotte S, Gros A, et al. Cancerimmunotherapy based on mutation-specific CD4+ T cells in a patient withepithelial cancer[J]. Science, 2014, 344(6184): 641-645.
5.Kreiter S, Vormehr M, Van de Roemer N, etal. Mutant MHC class II epitopes drive therapeutic immune responses tocancer[J]. Nature, 2015, 520(7549): 692.
6.Ott P A, Hu Z, Keskin D B, et al. Animmunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma[J]. Nature,2017, 547(7662): 217.
7.https://medicine.wustl.edu/news/clues-to-improve-cancer-immunotherapy-revealed/
頭圖來(lái)源：《科學(xué)》
（來(lái)源于：奇點(diǎn)糕 奇點(diǎn)網(wǎng)）