在電影中，科學家往往會在某一瞬間被靈感擊中，一時間迷霧散盡，茅塞頓開，實現(xiàn)他們科學生涯的傳奇反轉。然而這種事情幾乎從來沒有在現(xiàn)實中發(fā)生過，即便是在那些絕頂聰明的家伙身上也鮮有發(fā)生。

一個夢幻的時代

在舊金山工業(yè)園區(qū)附近的一間酒吧，兩位學者模樣的人正在激烈地討論問題，他們時而爭論，時而沉思，轉眼間又把一整張餐巾紙寫的密密麻麻。

這兩位科學家看上去風格迥異。身著藍色襯衣的Ira Mellman看上去睿智而犀利；而一身黑色打扮的華人科學家Dan Chen則看上去聰明又熱情。但他們的確又有很多相同之處。

首先，他們都是頂尖的科學家。Ira Mellman是聞名世界的分子生物學家，前耶魯大學教授；而Dan Chen則是斯坦福大學癌癥中心的腫瘤學家。同時，他們又都放棄了愜意的學術生涯，轉而投身于風起云涌的新藥研發(fā)領域。

重要的是，他們都對癌癥免疫治療充滿熱情，他們無時無刻不在討論一個讓他們著迷的蛋白質分子：PD-L1。

在我們?nèi)梭w中，不少正常的細胞表面都攜帶PD-L1蛋白，它們可以與免疫警察T細胞表面的PD-1蛋白結合，從而抑制免疫反應，而很多癌細胞表面也會產(chǎn)生PD-L1。

這樣一來，一旦癌細胞靠近免疫細胞，將它的PD-L1結合到免疫細胞的PD-1蛋白上，免疫反應就會被抑制。狡猾的癌細胞就可以通過這種類似踩剎車的方式，逃脫免疫監(jiān)視。

Dan Chen（左）和IraMellman（右）

時間回到2006年。這一年，著名的抗體藥物研發(fā)公司Medarex公司開始了PD-1抑制劑的臨床試驗。而此時，身在耶魯大學的Ira教授已經(jīng)撰寫了不少有關PD-L1的文章，Chen也已經(jīng)對PD-L1表現(xiàn)出了極大的興趣。

站在這個時間點上，PD-1/PD-L1抑制劑還沒有展現(xiàn)出改變世界的魔力。然而Ira和Chen卻都敏銳地意識到：這將是一個改變癌癥治療范式的，千載難逢的機會。

2007年，Ira教授加入基因泰克，成為癌癥免疫治療領域副總裁。隨后，Chen也應邀加入Ira的團隊。

隨后幾年，癌癥免疫治療飛速發(fā)展，不斷有新的研究填補我們對于癌癥免疫的認知空白。2013年，Ira和Chen聯(lián)手在《免疫學》雜志上發(fā)表了一篇優(yōu)美的綜述，用一個癌癥免疫循環(huán)圈示意圖，簡潔生動地展示了癌癥免疫紛繁復雜的格局[1]。

這張癌癥免疫循環(huán)示意圖展示了癌癥免疫中幾大重要環(huán)節(jié)，任何一個環(huán)節(jié)上出現(xiàn)問題，最后都會導致免疫系統(tǒng)無法有效清除癌細胞。

圖片來源：《免疫學》

2016年5月18日早上10：05，Ira和Chen被興奮的同事團團包圍：他們剛剛得知，阿替利珠單抗（Atezolizumab）通過FDA加速審批，批準用于局部晚期或轉移性尿路上皮癌。

這一刻，10年間的日日夜夜像電影畫面一樣在Ira和Chen大腦中閃過。不過對于他們來說，這不是結束，這只是另一個激動人心的開始。

打破30年困局

肺癌猛于虎。

肺癌是目前全球最常見和致死率最高的惡性腫瘤。也是我國男性最常見的癌癥，2018年，我國約有77.4萬的新增肺癌病例，約有69萬人死于肺癌。而這其中，小細胞肺癌又是猛虎中的猛虎。

小細胞肺癌患者整體的5年生存率只有6%，甚至低于胰腺癌的8%。因此，這兩大癌癥，也是美國國家癌癥研究所（NCI）認定需要重點攻克的“頑固型難治癌癥”。

此前，晚期小細胞肺癌的標準治療方案是含鉑化療。但化療治療之后，癌癥仍然極其容易復發(fā)，再加上轉移速度快，晚期小細胞肺癌患者的中位生存期只有大約10個月。

然而，30年的困局，終于被免疫治療打破了。

2018年的秋天，阿替利珠單抗聯(lián)合化療，取得了廣泛期小細胞肺癌一線治療的成功，打破了小細胞肺癌治療三十年的沉寂。這項歷史性的突破，分別在2019年3月和2019年9月，被美國FDA和歐盟EMA正式批準了適應癥。

IMpower133試驗的結果，發(fā)表在了權威的《新英格蘭醫(yī)學雜志》上：與卡鉑+依托泊苷的標準化療聯(lián)合使用時，阿替利珠單抗把患者的總體生存期（OS）從10.3個月延長到12.3個月[2]。

突破性的生存期延長之外，免疫治療的另外一大優(yōu)勢——長期獲益也在該試驗中得到了體現(xiàn)。從無進展生存期（PFS）角度來看，在阿替利珠單抗治療后12個月，仍然能保持病情不進展的患者，比例足足是單純化療組的兩倍還多。

阿替利珠單抗治療的整體安全性也比較好，并沒有在原有化療的基礎上，導致治療相關不良事件的整體升高，而且患者的上肢和胸部疼痛、呼吸困難等癌癥導致的癥狀整體也有所緩解，生活質量得到了改善[3]。

有質量的生存期延長，能給一部分患者帶來長期獲益，治療中亞組整體的普遍獲益，加上安全性好，這些優(yōu)勢讓阿替利珠單抗聯(lián)合化療的方案，在被FDA和EMA批準后，很快橫掃了各路臨床指南，成為小細胞肺癌治療的全新首選。

圓夢肺癌

除了在小細胞肺癌上的優(yōu)異表現(xiàn)之外，阿替利珠單抗在非小細胞肺癌一線治療上，也都交出了良好的數(shù)據(jù)。

先說IMpower150試驗，也就是在安維汀+雙藥化療（BCP）方案上升級，讓阿替利珠單抗成為第一種一線治療成功的PD-L1抑制劑的試驗。加上阿替利珠單抗之后，免疫治療的四藥聯(lián)合，就叫ABCP方案。

IMpower150試驗的入組患者，是非鱗非小細胞肺癌患者，而對照組使用BCP方案治療，也是和同類試驗不同的，因為BCP方案是免疫治療時代前，能一線治療非鱗非小細胞肺癌，效果優(yōu)于化療的少數(shù)方案之一。

在試驗的主要終點中位生存期上，ABCP在BCP方案的成功基礎上更進一步，生存期從14.7個月延長到19.2個月[4]。而且長效獲益的趨勢，也可以從下圖中患者12個月、24個月的生存率上得到體現(xiàn)。

客觀緩解率63.5%對48%，中位緩解持續(xù)時間9.0個月對5.7個月，中位PFS時間8.3個月對6.8個月，這一系列試驗的次要終點，同樣體現(xiàn)了ABCP方案對比BCP的進步，如果是對比過往的化療歷史數(shù)據(jù)，優(yōu)勢可能會更明顯。

優(yōu)秀療效數(shù)據(jù)的基礎上，再加上不錯的安全性和整體獲益，讓ABCP四藥聯(lián)合的治療方案在2018年底被FDA正式批準。后續(xù)一系列臨床試驗的結果證實，對一些特定的患者群體，使用阿替利珠單抗治療肺癌，還能做做變招。

比如在前不久的歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）年會上，公布的IMpower110試驗結果顯示，針對PD-L1高表達的肺癌（不限病理學類型）患者，阿替利珠單抗單藥治療的效果明顯優(yōu)于化療，患者的總體生存期從13個月延長到20個月[5]。

同樣是針對非鱗癌患者，IMpower130試驗中把化療方案變一變，四藥聯(lián)合就可以改成不加安維汀的三藥，也能夠保持療效[6]。110、130、150，極似等差數(shù)列排開的三大試驗都取得了成功，不過110/130兩項試驗的方案尚未正式獲批。

說起150，就自然會讓人聯(lián)想到最近同樣實現(xiàn)零的突破，攻破中國最常見癌癥之一——肝癌堡壘的IMbrave150試驗，這項試驗同樣是阿替利珠單抗當主角，聯(lián)合安維汀進行治療。

而在IMpower150試驗中，阿替利珠單抗就體現(xiàn)了對肺癌肝轉移出色的療效，患者的整體生存期從9.4個月延長到13.3個月，這個肺癌曾經(jīng)最兇險的亞組，也沒有在免疫治療中掉隊[7]。同樣是150，部位也同在肝臟，這算不算是某種關聯(lián)呢？

十幾年前，確診晚期肺癌或肝癌對于患者來說，幾乎就意味著絕癥。在當時的人們看來，癌癥幾乎是不可戰(zhàn)勝的。而隨著治療技術的發(fā)展，這一切都正發(fā)生著改變。

（來源于：奇點糕 奇點網(wǎng)）