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俗話說病從口入，吃下去的病可真不少。除了三高等等代謝相關(guān)的疾病，不少傳染病也是吃出來的。畢竟對(duì)各種病原體來說，消化道里嬌弱的粘膜可比皮膚好突破多了，甲肝、霍亂等等，都是通過消化道傳播。就連最近這個(gè)新型冠狀病毒，也被發(fā)現(xiàn)存在消化道傳播的可能。

為了應(yīng)對(duì)這些病原體的入侵，我們的腸道粘膜里駐守了大量的免疫細(xì)胞。但過強(qiáng)的免疫不但浪費(fèi)，本身也會(huì)對(duì)身體造成損傷。幸好我們的身體非常聰明。

近日，澳大利亞沃爾特和伊麗莎霍爾醫(yī)學(xué)研究所的Cyril Seillet 和Gabrielle Belz等研究發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道里的固有免疫功能，會(huì)在一天中波動(dòng)，在每天該吃飯的時(shí)候增強(qiáng)，進(jìn)食后還會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)，預(yù)防可能發(fā)生的感染，其它時(shí)間則保持一個(gè)較低的水平，避免免疫過度激活的副作用。這一研究發(fā)表在Nature Immunology上[1]。

（來自pixabay.com）

人是鐵飯是鋼，一頓不吃餓得慌。只是這飯里除了有各種營養(yǎng)外，還可能有著各種病原體。吃了不干凈的東西后上吐下瀉、胃腸絞痛的經(jīng)歷，估計(jì)不少人都有過。

為了應(yīng)對(duì)食物中可能存在的種種病原體，腸粘膜里有著不少免疫細(xì)胞駐守，比如先天淋巴細(xì)胞（ILCs），尤其是其中的ILC3亞群，一面殺死病原體，一面分泌細(xì)胞因子招募免疫細(xì)胞[2]。它所分泌的IL-22還作用到腸粘膜上皮，維護(hù)粘膜的屏障功能，促進(jìn)損傷修復(fù)，應(yīng)對(duì)細(xì)菌感染等造成的炎癥[3,4]。

但要是ILC3過于活躍，持續(xù)地分泌IL-22，免疫反應(yīng)太過強(qiáng)烈，卻也會(huì)導(dǎo)致腸道的慢性炎癥，破壞屏障功能，增加炎癥性腸病的風(fēng)險(xiǎn)，甚至還會(huì)增加腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[5-7]。

（來自pixabay.com）

既要最大程度的保護(hù)腸道，抵御病原體入侵，又要避免ILC3過度激活的種種副作用，對(duì)它活躍程度的調(diào)節(jié)就十分重要了。至于機(jī)體是怎么調(diào)節(jié)ILC3活性的，研究人員第一個(gè)想到的就是晝夜節(jié)律。

研究人員把小鼠養(yǎng)在了一個(gè)嚴(yán)格控制光照周期的環(huán)境里，每天開始光照的時(shí)間記為t0，12小時(shí)后的t12時(shí)結(jié)束光照，進(jìn)入12小時(shí)的黑暗。也就是t0~t11這段相當(dāng)于白天，而t12~t23相當(dāng)于夜晚。

在這樣的環(huán)境里，研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道中ILC3的IL-22表達(dá)，在夜晚的t16時(shí)明顯高于白天t4時(shí)。而其它地方，比如肺和腸系膜淋巴結(jié)，其中的ILC3并沒有這樣的晝夜活動(dòng)差異。

小鼠主要在夜間進(jìn)食

小鼠是一種夜行動(dòng)物，在晚上更為活躍，也主要是在晚上吃東西。這樣，小鼠夜間進(jìn)食的同時(shí)，ILC3也更為活躍，能更好的抵御食物中潛在的威脅。不過進(jìn)一步的試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，敲除了腸道里的生物鐘基因Arntl后，ILC3的晝夜活躍程度差距有所減小，但依然存在。

還有別的調(diào)控ILC3的機(jī)制。

研究人員接下來限制了給小鼠提供食物的時(shí)間，讓小鼠只能在白天或晚上進(jìn)食。這樣一周下來，小鼠晝夜節(jié)律還沒有出現(xiàn)顯著變化，但在t4時(shí)，相比剛開始吃飯的日間進(jìn)食小鼠，剛吃過飯的夜間進(jìn)食小鼠的ILC3明顯更為活躍，分泌IL-22的細(xì)胞比例多了2倍左右。

而如果把小鼠從t12時(shí)開始禁食16小時(shí)，直到第二天t4時(shí)進(jìn)行檢測(cè)，也會(huì)讓小鼠腸道里的ILC3相比自由進(jìn)食的小鼠更不活躍，更少分泌IL-22。

禁食后（白色）小鼠腸道ILC3s中IL-22陽性的比例明顯低于自由攝食（灰色）的小鼠

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道中的ILC3細(xì)胞上有血管活性腸肽（VIP）受體的表達(dá)，空間上也和分泌VIP的神經(jīng)元十分接近。正是進(jìn)食過程中食物的攝入，刺激了腸神經(jīng)系統(tǒng)分泌VIP，激活了負(fù)責(zé)腸道免疫的ILC3細(xì)胞。

這樣，每天到了該吃飯的時(shí)候，腸道免疫就會(huì)先在生物鐘的作用下預(yù)先激活，為迎接食物做好準(zhǔn)備。等到真的開始進(jìn)食后，食物的刺激又讓腸道免疫進(jìn)一步激活，更好防范食物中可能存在的病原體。同時(shí)，這也有效地避免了免疫過度激活可能造成的種種問題。

但如果進(jìn)食規(guī)律被打亂，根據(jù)生物鐘預(yù)先上調(diào)的免疫就起不了什么作用了。研究人員認(rèn)為這可能能解釋，為什么打亂晝夜節(jié)律和進(jìn)食規(guī)律會(huì)增加腸道慢性炎癥。

雖說這還只是一個(gè)小鼠研究，小鼠跟人的進(jìn)食規(guī)律也有很大的差異，但每天按時(shí)吃飯總歸還是沒錯(cuò)的。

接下來，研究打算進(jìn)一步探究哪些食物能更好的啟動(dòng)這一進(jìn)食相關(guān)的免疫保護(hù)作用，開發(fā)能更好的產(chǎn)生免疫保護(hù)的食譜。