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“神藥”他汀的作用可不少，除了老本行降血脂之外，還可能具有預(yù)防AD和抗癌的作用。研究顯示，與癌癥關(guān)系最為緊密的基因p53突變，會(huì)讓甲羥戊酸途徑失控，而這也正是他汀的作用靶點(diǎn)。
不過他汀抑制住了甲羥戊酸途徑之后，又是怎么讓癌細(xì)胞死亡的？最近一項(xiàng)研究顯示，那些癌細(xì)胞可能是活活餓死的。
不久前，約翰霍普金斯大學(xué)的Zhihua Jiao和Peter Devreotes等研究發(fā)現(xiàn)，兩種他汀類藥物——匹伐他汀和氟伐他汀，通過抑制甲羥戊酸途徑，導(dǎo)致細(xì)胞中香葉基香葉酰二磷酸（GGPP）的耗盡，抑制了癌細(xì)胞的大胞飲，讓癌細(xì)胞無法獲得足夠的營(yíng)養(yǎng)而餓死。這一研究發(fā)表在PNAS上[1]。
大胞飲
（來自gfycat.com）
癌細(xì)胞的生存和遷移，聽起來像是八竿子打不著的兩件事，不過在基因?qū)用嫔?，這兩件事的關(guān)系好像還挺緊密。一些癌細(xì)胞中經(jīng)常突變的原癌基因和抑癌基因，比如Rap、Ras、PTEN等等，就對(duì)癌細(xì)胞的生存和遷移都有影響[2]。
在一種模式生物盤基網(wǎng)柄菌中的研究也顯示，這些基因控制著細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)，伸出偽足、大胞飲等活動(dòng)，都要受到這些基因的影響[3]。
大胞飲，這不正是癌細(xì)胞增強(qiáng)適應(yīng)性的技能之一嗎？比如普遍攜帶KRAS突變的胰腺癌，大胞飲就十分活躍，可以不斷的從細(xì)胞外攝取蛋白質(zhì)，獲得谷氨酰胺等重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，成為癌中之王。那針對(duì)這些影響大胞飲的基因，會(huì)不會(huì)能找出一些新的抗癌藥？
（來自wikimedia.org）
研究人員敲除了盤基網(wǎng)柄菌中的抑癌基因PTEN，對(duì)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物進(jìn)行了高通量篩選。在接受測(cè)試的2560種藥物中，有7種對(duì)PTEN缺失的盤基網(wǎng)柄菌的生長(zhǎng)或細(xì)胞極性產(chǎn)生了顯著的影響。其中效果最明顯的是兩種他汀類藥物——氟伐他汀和匹伐他汀。
在敲除了PTEN的乳腺癌細(xì)胞中，氟伐他汀和匹伐他汀也讓癌細(xì)胞從最初的紡錘形逐漸變形，在48~72小時(shí)內(nèi)凋亡，而對(duì)PTEN基因正常的癌細(xì)胞沒有影響。
PTEN缺陷細(xì)胞在他汀作用下變形凋亡
他汀是一類廣泛使用的降脂藥，通過抑制HMG-CoA還原酶，減少甲羥戊酸和膽固醇的合成來降低血脂[4]，而補(bǔ)充甲羥戊酸也能阻止他汀對(duì)癌細(xì)胞的毒性。進(jìn)一步研究顯示，他汀減少了細(xì)胞中香葉基香葉酰二磷酸（GGPP）水平，阻礙了癌細(xì)胞里的香葉基香葉酰修飾，進(jìn)而造成癌細(xì)胞的死亡。
缺少GGPP合成酶（GGPPS），無法合成GGPP的細(xì)胞，在GGPP水平低的培養(yǎng)液中，細(xì)胞運(yùn)動(dòng)明顯減少，最終停止，細(xì)胞表面形成的各種凸起也小了很多。而大胞飲的第一步就是要細(xì)胞伸出偽足，包裹住被吞的東西，細(xì)胞凸起小了，大胞飲是不是也少了？
低GGPP水平下，細(xì)胞表面凸起變小
果然，研究人員發(fā)現(xiàn)，PTEN缺陷的乳腺癌細(xì)胞，通過大胞飲攝取的蛋白本身就比野生型的少了46%，而匹伐他汀又進(jìn)一步讓PTEN缺陷細(xì)胞的大胞飲攝入減少了41%，嚴(yán)重影響了癌細(xì)胞獲取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。對(duì)野生型細(xì)胞的大胞飲，他汀則沒有作用。
為了應(yīng)對(duì)大胞飲的減少和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的缺乏，他汀作用下，PTEN缺陷型細(xì)胞只好通過自噬來獲取一些營(yíng)養(yǎng)，自噬標(biāo)志物LC3-II水平明顯增加。但這也不過是茍延殘喘，最終還是被活活“餓死”。
匹伐他汀使PTEN缺陷細(xì)胞中自噬標(biāo)志物LC3-II水平升高
此外，對(duì)于KRAS的G12V突變引起的大胞飲增加，他汀也有很好的抑制效果。本身，引入了KRAS突變的乳腺癌細(xì)胞，大胞飲水平比野生型細(xì)胞高了87%。而在1μM和2μM的匹伐他汀作用下，KRAS突變細(xì)胞的大胞飲暴降64%和84%，而野生型細(xì)胞的大胞飲只分別減少了11%和17%。
目前，這一研究離臨床還有一定距離。在后續(xù)的研究中，論文通訊作者Devreotes計(jì)劃進(jìn)一步探究他汀和GGPPS抑制劑對(duì)人體的影響?；蛟S它們能成為一類新的抗癌藥。