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阿爾茨海默癥（Alzheimer’sdisease，AD），也稱(chēng)為老年癡呆癥，是一種神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，同時(shí)給患者、家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

阿爾茲海默癥的病理學(xué)特征為細(xì)胞間淀粉樣斑塊和細(xì)胞內(nèi)大量的神經(jīng)纖維纏結(jié)，淀粉樣級(jí)聯(lián)假說(shuō)認(rèn)為β-淀粉樣蛋白（Aβ）在細(xì)胞外聚集形成纖維狀聚集物——β-淀粉樣蛋白寡聚體，進(jìn)而形成老年斑，導(dǎo)致局部組織炎癥、神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，醫(yī)療水平的提高，全球人口老齡化問(wèn)題逐年加劇，阿爾茲海默癥患者人數(shù)將不斷上升，作為人口超級(jí)大國(guó)的中國(guó)也面臨著人口老齡化的難題。

雖然阿爾茲海默癥患者眾多，但是阿爾茨海默癥藥物開(kāi)發(fā)難度非常多，即使強(qiáng)如輝瑞、強(qiáng)生、羅氏等這樣的國(guó)際醫(yī)藥巨頭也感到棘手，全球各大藥企在花費(fèi)數(shù)百億美元后，紛紛放棄對(duì)阿爾茲海默癥的新藥研發(fā)。在全球治療阿爾茲海默癥的1141個(gè)在研藥物中，僅3%的藥物進(jìn)入了III期臨床，而最終成功上市的屈指可數(shù)。

直到2019年底，中國(guó)批準(zhǔn)了中科院上海藥物所研發(fā)的GV-971上市，結(jié)束了該領(lǐng)域全球17年無(wú)新藥上市的歷史，2020年4月8日，GV-971獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

GV-971的作用原理是修復(fù)腸道菌群，降低了糞便和血液中苯丙氨酸和異亮氨酸的濃度，并減少了大腦中與Th1相關(guān)的神經(jīng)炎癥，從而改善阿爾茲海默癥病情，但這一作用機(jī)制和相關(guān)臨床試驗(yàn)也受到了較廣泛的質(zhì)疑。

因此，阿爾茲海默癥的治療仍然迷霧重重、前路漫漫。

日前，劍橋大學(xué)、倫敦大學(xué)學(xué)院和隆德大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)合作設(shè)計(jì)了一種抗體，該抗體可高度準(zhǔn)確地檢測(cè)β-淀粉樣蛋白寡聚體并定量其數(shù)量，這項(xiàng)研究成果以 Rational design of a conformation-specific antibody for the quantification of Aβ oligomers 為題，發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

蛋白質(zhì)是生命活動(dòng)的執(zhí)行者，負(fù)責(zé)重要的細(xì)胞過(guò)程，蛋白質(zhì)的正確行使功能需要被嚴(yán)格調(diào)控，這種調(diào)控過(guò)程一旦出現(xiàn)問(wèn)題，會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊，錯(cuò)誤折疊的蛋白會(huì)異常聚集在一起，形成所謂的蛋白寡聚體，這些寡聚體在腦細(xì)胞中聚集，阻礙正常的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)鹊取?/span>

其中β-淀粉樣蛋白寡聚體與阿爾茲海默癥密切相關(guān)，在阿爾茲海默癥中起著重要作用，這些寡聚體會(huì)殺死健康的神經(jīng)細(xì)胞，因此，迫切需要一種方法來(lái)識(shí)別和定量這種蛋白寡聚體。

目前針對(duì)阿爾茲海默癥的臨床試驗(yàn)有超過(guò)400項(xiàng)，但是還沒(méi)有能夠真正改變疾病進(jìn)程的上市藥物。

淀粉樣蛋白假說(shuō)是一種得到普遍認(rèn)可的觀(guān)點(diǎn)，但它尚未得到充分驗(yàn)證，部分原因是β-淀粉樣蛋白寡聚體很難檢測(cè)到，因此對(duì)于導(dǎo)致阿爾茨海默氏病真正原因有不同的看法。

因此，開(kāi)發(fā)出準(zhǔn)確靶向β-淀粉樣蛋白寡聚體的抗體，是監(jiān)測(cè)阿爾茲海默癥疾病進(jìn)展、，確定其病因，最終實(shí)現(xiàn)控制病情和治療該疾病的重要一步。

缺乏檢測(cè)β-淀粉樣蛋白寡聚體的方法一直是阿爾茨海默氏癥研究進(jìn)展的主要障礙，這阻礙了有效的診斷和治療干預(yù)措施的發(fā)展，也導(dǎo)致淀粉樣蛋白假說(shuō)仍只是個(gè)假說(shuō)。。

研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種“兩步法”的策略，第一步是“抗原掃描”，在這一步，最初的一組抗體被設(shè)計(jì)為結(jié)合覆蓋靶蛋白整個(gè)序列的不同表位，可以通過(guò)體外測(cè)定來(lái)確定寡聚體而不是原纖維沉積物中暴露的區(qū)域。第二步是“表位挖掘”，在這一步，第二組抗體被設(shè)計(jì)為特異性靶向在抗原掃描步驟中識(shí)別的區(qū)域。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)使用這種能夠靶向寡聚體的特定區(qū)域或表位的合理設(shè)計(jì)策略，以及廣泛的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，設(shè)計(jì)了一種特異性抗體，該抗體對(duì)寡聚體的親和力比寡聚體之間的親和力高至少3個(gè)數(shù)量級(jí)。這種差異是使抗體能夠特異性靶向并定量體外和體內(nèi)樣品中寡聚體的關(guān)鍵特征。

該抗體設(shè)計(jì)方法基于劍橋大學(xué)蛋白質(zhì)錯(cuò)折疊疾病研究中心在抗體開(kāi)發(fā)的十年研究成果，該方法使得能夠設(shè)計(jì)用于具有挑戰(zhàn)性的抗原的抗體，例如存在時(shí)間很短的抗原。

研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在線(xiàn)蟲(chóng)和阿爾茲海默癥小鼠模型中測(cè)試了該抗體對(duì)β-淀粉樣蛋白寡聚體的檢測(cè)和準(zhǔn)確定量。

該研究的第一作者 Francesco Aprile 博士表示：蛋白寡聚體很難檢測(cè)、分離和研究。研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出了能夠準(zhǔn)確靶向β-淀粉樣蛋白寡聚體的抗體，這可能是邁向新診斷方法的重要一步。

這項(xiàng)技術(shù)將為檢測(cè)和準(zhǔn)確定量用于診斷和治療的淀粉樣蛋白寡聚體創(chuàng)造新的機(jī)會(huì)，研究團(tuán)隊(duì)也希望該技術(shù)能夠?yàn)榘柶澓ＤY等疾病患者發(fā)現(xiàn)更好的候選藥物和設(shè)計(jì)更好的臨床試驗(yàn)。

據(jù)悉，研究團(tuán)隊(duì)已獲得該抗體的專(zhuān)利，并創(chuàng)立了Wren Therapeutics公司，用于開(kāi)發(fā)治療阿爾茲海默癥及其他蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊疾病的新藥，該公司于2019年初獲得了1800萬(wàn)英鎊A輪融資。

參考鏈接：

https://www.cam.ac.uk/research/news/antibody-designed-to-recognise-pathogens-of-alzheimers-disease?ucam-ref=research-most-popular