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心肌梗死簡(jiǎn)稱心梗，是導(dǎo)致人類死亡的主要原因之一，目前仍是一種無法完全治愈的疾病。
從字面意思上看，心肌梗死就是向心肌組織供血的血管堵塞導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡，看上去似乎沒那么復(fù)雜，但是想阻止心肌細(xì)胞死亡卻并沒有那么簡(jiǎn)單。
近日有個(gè)好消息，河南大學(xué)抗體藥物開發(fā)技術(shù)國家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室馬遠(yuǎn)方教授團(tuán)隊(duì)，在著名期刊《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表重要研究成果[1]。
他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）與死亡受體5（DR5）結(jié)合，會(huì)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞死亡，并募集和活化白細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致心臟損傷。
此外，他們還首次在多種動(dòng)物模型中證實(shí)，用可溶性DR5-Fc融合蛋白（sDR5-Fc），可阻斷體內(nèi)TRAIL與DR5結(jié)合，減少心肌梗死后的心肌細(xì)胞死亡與炎癥反應(yīng)并改善心臟功能。
河南大學(xué)的王耀輝副教授為論文第一作者，張海龍、王志增、魏寅祥博士為共同第一作者；馬遠(yuǎn)方教授和賓夕法尼亞大學(xué)陳有海教授為論文共同通訊作者。
▲ 論文首頁截圖
心血管疾病起病突然、疾病進(jìn)展速度極快，致死率高，是比腫瘤更為可怕的人類健康殺手。
稍有醫(yī)學(xué)常識(shí)的人都知道，急性心梗是猝死的主要原因，目前，最有效的治療方法是發(fā)病后，在黃金檔口期內(nèi)盡快進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）手術(shù)，放置支架。
但是，在冠狀動(dòng)脈堵塞后，缺血區(qū)心肌細(xì)胞以每小時(shí)20%的速度死亡，目前能在2個(gè)小時(shí)的黃金救治期內(nèi)完成PCI手術(shù)的病人少之又少。這就需要尋找一種有效的方法，盡量延緩心肌細(xì)胞死亡的速度，以給醫(yī)生和患者爭(zhēng)取寶貴的治療時(shí)間。
之前的研究表明，在心梗的時(shí)候，受損的心肌或駐留的免疫細(xì)胞會(huì)釋放的趨化因子，將循環(huán)白細(xì)胞募集到損傷部位[2，3]。這些被招募過來的免疫細(xì)胞被激活之后，會(huì)加重梗塞組織中的炎癥反應(yīng)[4]。
因此，抗炎治療可能有助于控制心梗期間的組織損傷。實(shí)際上，目前已經(jīng)有一些針對(duì)炎癥因子的臨床前和臨床研究在展開了[5-7]，并且已經(jīng)取得了不錯(cuò)的效果。不過，從抗炎的角度出發(fā)的話，究竟到什么程度能減少心肌損傷仍未可知[8]。
馬遠(yuǎn)方教授團(tuán)隊(duì)注意到，sDR5是預(yù)測(cè)急性心梗患者長(zhǎng)期全因死亡率最有力的生物標(biāo)志物之一[9]，蛋白質(zhì)組分析也顯示sDR5與收縮性心力衰竭密切相關(guān)；此外，血液中TRAIL的濃度還與患者心梗的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)[11]。
以上研究都表明，DR5和TRAIL都與心梗密切相關(guān)，但二者在心梗中究竟起什么作用，仍未可知。于是DR5和TRAIL就成了馬遠(yuǎn)方教授團(tuán)隊(duì)的研究對(duì)象。
馬遠(yuǎn)方教授團(tuán)隊(duì)首先在心梗模型動(dòng)物證實(shí)，心梗確實(shí)會(huì)導(dǎo)致DR5高表達(dá)。于是，他們假設(shè)DR5-TRAIL通路參與了心肌損傷過程，阻斷DR5與TRAIL的結(jié)合，有可能改善心梗的病理進(jìn)程。
為了驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種可溶性DR5-抗體重鏈恒定區(qū)融合蛋白（sDR5-Fc），實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，sDR5-Fc可以與鼠、猴和人的TRAIL結(jié)合，且親和力隨種屬接近于人而增高。在Jurkat細(xì)胞系中的凋亡阻斷實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，sDR5-Fc以劑量依賴性方式阻斷TRAIL誘導(dǎo)的凋亡。這表明sDR5-Fc可以有效阻斷DR5-TRAIL通路。
那sDR5-Fc在模型動(dòng)物體內(nèi)的效果如何呢？
結(jié)果還是非常喜人的：sDR5-Fc可減少大鼠心肌梗死面積41%，減少小型豬心肌梗死面積67%，減少恒河猴心肌梗死面積76%。此外，給心梗的大鼠及恒河猴單次注射sDR5-Fc，均顯著提高后期心功能，防止心衰發(fā)生。
▲ sDR5-Fc對(duì)大鼠、小型豬和恒河猴心肌的保護(hù)作用
還有一個(gè)更重要的數(shù)據(jù)是，sDR5-Fc單次靜脈用藥可將恒河猴心梗模型的黃金救治期延長(zhǎng)120分鐘（據(jù)馬遠(yuǎn)方教授透露，他們最新數(shù)據(jù)顯示可以延長(zhǎng)180分鐘）。如果這個(gè)效果能在人體得到驗(yàn)證的話，那就相當(dāng)于將救治的黃金窗口期從原來的2小時(shí)，延長(zhǎng)到5小時(shí)，必將會(huì)挽回更多患者的生命。
▲ sDR5-Fc延長(zhǎng)黃金救治期
在后續(xù)的研究中，馬遠(yuǎn)方教授團(tuán)隊(duì)又進(jìn)一步揭示了DR5-TRAIL參與心肌損傷的機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，在缺氧的情況下，DR5-TRAIL通路一方面直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡，另一方面募集并活化炎性細(xì)胞，產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子，加重心肌細(xì)胞凋亡。
▲ sDR5-Fc心肌保護(hù)作用機(jī)制
據(jù)了解，馬遠(yuǎn)方教授團(tuán)隊(duì)的研究成果已獲批2項(xiàng)國家發(fā)明專利，1項(xiàng)PCT專利正在申請(qǐng)中。他們正在開展sDR5-Fc的臨床前研究。
期待馬遠(yuǎn)方教授的研究成果早日轉(zhuǎn)化到臨床，以挽救更多心?；颊叩纳?。
參考資料：
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